Detalle de: EPIGENETICA DEL PROCESO DE TRANSICION DE EPITELIO A MESENQUIMA Y SU REVERSION

LOS FENOTIPOS CELULARES EPITELIAL Y MESENQUIMAL SON LOS EXTREMOS DE UN ESPECTRO DE ESTADOS CELULARES INTERMEDIOS MAS O MENOS ESTABLES. LOS PROCESOS POR LOS QUE LAS CELULAS EPITELIALES SE TRANSFORMAN EN MESENQUIMALES (EMT) Y SU REVERSION (MET) SON COMUNES DURANTE EL DESARROLLO EMBRIONARIO Y HAN ATRAIDO, DURANTE LOS ULTIMOS AÑOS, CONSIDERABLE INTERES PORQUE PARECEN ESTAR TAMBIEN RELACIONADOS CON LA DISEMINACION Y MIGRACION DE CELULAS TUMORALES, LA GENERACION DE CELULAS TUMORALES CIRCULANTES, DE CELULAS TRONCALES CANCEROSAS, DE CELULAS QUIMIORRESISTENTE Y EN DEFINITIVA EN LA FORMACION DE METASTASIS. DURANTE LAS TRANSICION EMT Y MET TIENE LUGAR UNA ENORME REORGANIZACION DE PATRONES TRANSCRIPCIONALES Y DE MARCAS EPIGENETICAS QUE ESTAMOS SOLO COMENZANDO A COMPRENDER. EN NUESTRO ANTERIOR PROYECTO DEL PLAN NACIONAL LLEVAMOS A CABO UN ESCRUTINIO DE FACTORES CROMATINICOS Y EPIGENETICOS CUYO SILENCIAMIENTO PROVOCARA LA REVERSION DEL ESTADO MESENQUIMAL. NUESTRAS INVESTIGACIONES PRELIMINARES INDICAN QUE DOS DE LOS POSITIVOS DE ESTE ESCRUTINIO SON DE ESPECIAL RELEVANCIA POR SU RELACION CON CANCER: NAP1L3, UNA CHAPERONA DE HISTONAS SOBREEXPRESADA EN CELULAS CON ALTA CAPACIDAD METASTATICA Y CUYA EXPRESION EN ADENOCARCINOMAS DE MAMA Y COLON SE ASOCIA A MALA PROGNOSIS Y CBX3, UNA PROTEINA QUE UNE HISTONAS CON LA MARCA EPIGENETICA REPRESORA H3K9ME2/3, CUYA SOBREXPRESION EN MULTIPLES TIPOS DE TUMORES TAMBIEN SE ASOCIA A MALA PROGNOSIS. EL PRIMER OBJETIVO DE ESTE PROYECTO ES CARACTERIZAR FUNCIONAL Y MOLECULARMENTE ESTAS PROTEINAS Y ENTENDER EL MECANISMO MEDIANTE EL CUAL CONTROLAN EL ESTADO MESENQUIMAL.LA REVERSIBILIDAD DEL PROCESO DE EMT (MET) Y COMO SE REGULA LA EXISTENCIA DE ESTADOS INTERMEDIOS ESTABLES ENTRE EL FENOTIPO EPITELIAL Y MESENQUIMAL SON TEMAS DE ACTIVA INVESTIGACION, ESPOLEADA POR LA PROBADA RELACION CON CANCER Y CON FIBROSIS DE DICHOS ESTADOS INTERMEDIOS. LA EXISTENCIA DE FENOTIPOS INTERMEDIOS MAS O MENOS ESTABLES SE HA RELACIONADO, AUNQUE CON POCA BASE EXPERIMENTAL, CON LA ESTABILIDAD DE LAS MARCAS EPIGENETICAS EN CIERTOS GENES. POR ELLO, EN EL OBJETIVO 2 DE ESTE PROYECTO INVESTIGAREMOS EN PROFUNDIDAD LA REVERSIBILIDAD DEL PROCESO EMT, USAREMOS ESTRATEGIAS DE TRANSCRIPTOMICA CLASICA, ASI COMO TRANSCRIPTOMICA DE CELULA UNICA, PARA IDENTIFICAR ESTADOS INTERMEDIOS. ASI MISMO, GENERAREMOS UNA LINEA CELULAR QUE NOS PERMITA MARCAR Y AISLAR CELULAS VIVAS QUE EXPRESEN A LA VEZ MARCADORES EPITELIALES Y MESENQUIMALES PARA SU POSTERIOR CARACTERIZACION. FINALMENTE, HIPOTETIZAMOS QUE TODO PROCESO EMT DEJA SECUELAS EPIGENETICAS DIFICILES DE REVERTIR QUE PODRIAN ESTAN EN EL ORIGEN DE CIERTOS ESTADOS INTERMEDIOS. PARA PROBAR ESTA HIPOTESIS EN EL OBJETIVO 3 INVESTIGAREMOS COMO EVOLUCIONAN A NIVEL GENOMICO LAS MARCAS EPIGENETICAS REPRESORAS MAS IMPORTANTES (METILACION DE HISTONA H3 EN SUS LISINAS 9 Y 27, Y METILACION DEL DNA) DURANTE LA TRANSICION EMT Y SU REVERSION, ASI COMO EN CELULAS CON FENOTIPOS INTERMEDIOS AISLADAS MEDIANTE LAS ESTRATEGIAS DEL OBJETIVO 2. ESTOS DATOS APORTARAN UNA IMAGEN CLARA DE LA DINAMICA EPIGENETICA DURANTE LAS TRANSICIONES EMT Y MET DE LA CUAL CARECEMOS EN LA ACTUALIDAD Y CONTRIBUIRAN A ENTENDER MEJOR EL ORIGEN DE LOS ESTADOS CELULARES INTERMEDIOS DEL PROCESO.CROMATINA\EPIGENÓMICA\GENÓMICA\HISTONAS\CANCER