Detalle de: IgA-cleaving Peptidases: Allies and Adversaries in Biotechnology, Biomedicine, and Infection (IgA-PEP)

LAS INMUNOGLOBULINAS (IGS) SON ANTICUERPOS GLICOSILADOS QUE DESEMPEÑAN FUNCIONES CRUCIALES EN LA INMUNIDAD ADAPTATIVA DE LOS MAMIFEROS. RECONOCEN TOXINAS Y ANTIGENOS DE SUPERFICIE DE MICROBIOS INFECTANTES Y DESENCADENAN SU ELIMINACION. HAY CINCO ISOFORMAS PRINCIPALES DE IGS EN LOS FLUIDOS CORPORALES HUMANOS (IGA, IGD, IGE, IGG E IGM), QUE CONSISTEN EN UN FRAGMENTO VARIABLE DE UNION A ANTIGENO (FAB) Y UN FRAGMENTO CRISTALIZABLE CONSTANTE (FC) CON FUNCIONES SEÑALIZADORAS CONECTADOS POR UNA REGION BISAGRA FLEXIBLE. DENTRO DE LAS IGS, LA IGA PROTEGE LAS SUPERFICIES MUCOSAS Y SE DIVIDE EN LAS SUBCLASES IGA1 E IGA2. UNA SERIE DE PATOGENOS BACTERIANOS HUMANOS HA DESARROLLADO ENZIMAS PROTEOLITICOS, LAS IGA-PEPTIDASAS (IGASES), COMO PARTE DE SU ARMAMENTO INFECTIVO PARA CORTAR LAS IGAS EN SU REGION BISAGRA Y ASI INACTIVAR LA RESPUESTA INMUNE DEL HUESPED. A PESAR DE SU RELEVANCIA, LA INFORMACION ESTRUCTURAL Y FUNCIONAL SOBRE LAS IGASES SIGUE SIENDO REDUCIDA, LO QUE LIMITA EL DESCUBRIMIENTO DE NUEVOS FARMACOS ANTIMICROBIANOS. ADEMAS, ESTAS ENZIMAS TAMBIEN SON POTENCIALES AGENTES TERAPEUTICOS CONTRA LA NEFROPATIA POR IGA (NIGA), UNA ENFERMEDAD RENAL COMUN PORDUCIDA POR INMUNOCOMPLEJOS ABERRANTES DE IGA QUE SE ACUMULAN EN LOS GLOMERULOS RENALES Y CAUSAN INFLAMACION Y FIBROSIS. EL DESARROLLO DE NUEVAS VARIANTES DE IGASES CON CAPACIDAD DE DEGRADACION AUMENTADA Y ESPECIFICA DE ESTOS INMUNOCOMPLEJOS ES UNA ESTRATEGIA TERAPEUTICA PROMETEDORA CONTRA LA NIGA. POR ULTIMO, ESTAS ENZIMAS TAMBIEN SON MUY UTILES PARA EL GLICOPERFILADO DE IGAS DEL PLASMA HUMANO, PARA DETECTAR MOLECULAS DE IGA1 DEFICIENTES EN GALACTOSA, QUE ES LA CAUSA FUNDAMENTAL DE LA NIGA, ASI COMO PARA LA CARACTERIZACION FARMACOLOGICA DE PRODUCTOS BIOFARMACEUTICOS BASADOS EN IGAS.PLANEAMOS ANALIZAR LOS DETERMINANTES MOLECULARES DE LA FUNCION DE TRES IGASES DE THOMASCLAVELIA RAMOSE Y NEISSERIA GONORRHOEAE DESARROLLAR VARIANTES DE DISEÑO PARA CORTAR ESPECIFICAMENTE EN VARIOS SITIOS DE LAS REGIONES BISAGRA DE IGA1 E IGA2. PARA ELLO APROVECHAREMOS NUESTRA EXPERIENCIA DE MUCHOS AÑOS EN LA BIOQUIMICA ESTRUCTURAL Y EL ANALISIS FUNCIONAL DE ENZIMAS PROTEOLITICAS PARA (1) CREAR UN CONJUNTO DE SUSTRATOS PROTEICOS BASADOS EN IGA PARA LA CARACTERIZACION BIOQUIMICA Y LA IDENTIFICACION DE REQUISITOS ESTRUCTURALES PARA EL RECONOCIMIENTO Y ESCISION DE SUSTRATOS POR PARTE DE LAS IGASES ; (2) OBTENER ESTRUCTURAS DE COMPLEJOS DE IGASES CON SUS RESPECTIVOS SUSTRATOS PARA DESVELAR LOS DETERMINANTES MOLECULARES DE SU FUNCION Y PARA EL DISEÑO DE INHIBIDORES ESPECIFICOS; Y (3) REDISEÑAR COMPUTACIONALMENTE ESTAS IGASES CON METODOS DE DISEÑO RACIONAL Y OTROS BASADOS EN LA IA PARA DESARROLLAR NUEVAS ENZIMAS MINIMAS CON PROPIEDADES ENZIMATICAS MEJORADAS Y ESPECIFICIDADES DE ESCISION VARIABLE.POR LO TANTO, NUESTRO PROYECTO AVANZARA SIGNIFICATIVAMENTE EN LA INVESTIGACION BASICA DE LAS IGASES Y CONTRIBUIRA SIMULTANEAMENTE AL DESARROLLO DE ANTIMICROBIANOS ESPECIFICOS, MEJORES ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO DE NIGA Y NUEVAS HERRAMIENTAS PARA APLICACIONES BIOTECNOLOGICAS, COMO LA CARACTERIZACION PROTEOMICA DE PRODUCTOS BIOLOGICOS Y EL GLICOPERFILADO DE ANTICUERPOS DE MUESTRAS CLINICAS.BIOQUIMICA ESTRUCTURAL\APLICACIONES BIOTECNOLOGICAS Y BIOMEDICA\FACTORES DE VIRULENCIA\PEPTIDASAS QUE DESACTIVAN IGA\ENZIMAS PROTEOLITICAS